大佬盯上一项重磅炸弹聚焦高成长公司，100000+投资菁英共同关注心血管是个出爆

大佬盯上一项重磅炸弹

聚焦高成长公司，100000+投资菁英共同关注心血管是个出爆品的大赛道，前天信立泰的研发日喊出JK07未来超过200亿美金的销售峰值Flag，让市场瞩目。

本文聚焦心血管降脂领域的新机会，提到降脂领域，可能大家最先想到的是目前商业化比较顺利的PCSK9相关类药物，它确实有较好的降低血脂效果。不过，现在正有另一个靶点的热度正在冉冉升起：Lp(a)。它不仅在国内带动了恒瑞和石药两次大额BD，而且还让国外MNC们抢先布局。

目前该靶点虽然还没有药物上市，但是目前的形势来看，已成翻江倒海之势。

01Lp(a)靶点本身

先从Lp(a)说起。其全称为Lipoprotein(a)，即脂蛋白a，它是一种低密度脂蛋白(LDL)样分子，首先它核心的脂质部分呈现球形，如图所示：由胆固醇酯和三酰甘油组成。此外，球形核心外部附着磷脂、游离胆固醇和载脂蛋白B-100(ApoB-100)颗粒组成的外壳。

而更为重要的是Apo(a)，也是Lp(a)非常重要的结构，它是一种糖蛋白，通过二硫键与球形主体进行连接。为什么Apo(a)重要？因为Lp(a)的病理生理功能主要归因于其Apo(a)亚基的存在。Apo(a)的存在决定了LDL和Lp(a)的密度、电泳迁移率和分子量之间的差异。(图源：LP(a): Structure, Genetics, Associated Cardiovascular Risk, and Emerging Therapeutics）

值得关注的是，Lp(a) 水平主要（> 90%）由基因决定，不受生活方式的影响。因此，与其他携带胆固醇的apoB 颗粒（如低密度脂蛋白(LDL) 颗粒）相比，Lp(a) 水平在一生中保持稳定。大约20%的人口血清中Lp(a) 水平较高（超过50 mg/dl或125 nmol/L），这导致首次心血管事件的风险增加1.6倍以上，第二次心血管事件的风险增加1.42倍以上。

因为lp(a)与低密度脂蛋白密切相关，因此Lp(a)和血脂类疾病，也就是心血管疾病之间有着极其密切的联系。举个例子，lp(a)可以通过增加血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）和E-选择素的表达，促进单核细胞黏附至内皮细胞，从而启动动脉粥样硬化斑块的形成，动脉粥样硬化斑块的形成还不止，Lp(a)还会影响动脉粥样斑块的稳定性，使得斑块变得不稳定。

早在七十年代初它被认为和冠心病有关联，后来人们把它和硬化性心血管疾病(ASCVD) 研究相结合，在过去的十年里，经过大规模流行病学、全基因组关联(GWAS) 和孟德尔随机化研究，结合同期更可靠的免疫测定法的发展，Lp(a) 已被重新认定为重要的ASCVD 风险因素。鉴于Lp(a)水平升高的发生率以及此前缺乏有效的降低Lp(a)的疗法，潜在可控的Lp(a)负担可能成为未来十年最重要的风险因素。

举个研究的例子，lp(a)水平最高和最低之间的人的差距，心肌梗死发病率的差距为3-4倍，主动脉瓣摸狭窄的发生率为3倍，冠状动脉狭窄发生率为5倍，心血管死亡率为1.5倍。

因此，lp(a)或许可以是在这方面非常具有潜力的靶点，或许有很大概率成为下一个PCSK9，进行心血管类疾病的治疗。

02小分子治疗药物

首先从老药说起，烟酸（尼克酸）已被用于减少心血管疾病发生率和死亡率超过50年，是目前最有效的提高高密度脂蛋白（HDL）的疗法之一。烟酸也是目前唯一获批的降低脂蛋白lp(a)的疗法，然而，烟酸尚未显示出任何降低心血管疾病（CVD）发生率的作用。尽管一项对14项随机安慰剂对照临床试验的大型meta分析报告称，血浆Lp(a)浓度显著降低了23%，但是不管怎么说，它没有预防心血管疾病的作用是事实。

现在紧缺的是真正能在这个靶点上起到治疗作用的药物，我们先从小分子药物开始。这就不得不提礼来的LY3473329（Muvalaplin）了。科学家通过计算建模、合成化学和小分子库筛选，鉴定出可与apo(a) KIV7和KIV8结构域结合的化合物，随后的化学优化获得了具有亚微摩尔Lp(a)抑制效力的化合物。对化合物多价性的探索，产生了具有亚纳摩尔效力的抑制剂，包括LY3473329。LY3473329可与多个apo(a) KIV结构域结合，使其能够在体外强效抑制Lp(a)的形成。给人类Lp(a)转基因小鼠和食蟹猴口服LY3473329，导致血浆Lp(a)剂量依赖性降低。

一项 I 期多剂量递增治疗评估了Lp(a)水平为30mg/dL或更高的患者每日服用Muvalaplin（30至800 mg）或安慰剂14天的效果。该药物耐受性良好，安慰剂调整后Lp(a)最大降低量为63%至65%。有趣的是，每日服用100、300、500 和800 mg剂量也观察到了类似的效果。

而更重要的是二期KRAKEN研究，2期KRAKEN研究纳入了40 岁以上、Lp(a)水平升高（≥175 nmol/L）且心血管事件风险高的参与者。参与者随机接受安慰剂治疗（n=67）或muvalaplin10 mg（n=34）、60 mg（n=64）或240 mg（n=68）治疗。对于60和240 mg muvalaplin组，通过完整Lp(a)测定测得的Lp(a)浓度在第4周下降了约80-85%，然后一直保持恒定，直至第12周。确实从曲线中我们也可以看到，该药的使用后lp(a)水平下落的很快，第四周左右就能达到平台期。

记住这个数字，使用小分子抑制剂，Lp(a)浓度在第4周下降了约80-85%。而使用siRNA药物，或许效果更好。

03siRNA药物

siRNA药物上，该靶点的首席布局者还得看礼来。根据礼来的lepodisiran临床II期数据。lepodisiran在以最高测试剂量 （400毫克）治疗后，在60至180天内显著降低了Lp(a)水平，平均降低了93.9%，达到了主要终点。

而接受16毫克和96毫克lepodisiran剂量的参与者在同一时间段内Lp(a)水平分别降低了40.8%和75.2%。降脂的惊人程度可见一斑。在次要终点上，在基线和第180天均接受400毫克lepodisiran的参与者在第30天至第360天期间平均Lp(a)水平降低了94.8%，在第360天（约1年）仍低于基线91.0%，在第540天（约1.5年）仍低于基线74.2%。

此外，比较惊艳的是安进的Olpasiran，数据极其惊艳：患者给药剂量为10mg、75mg和225mg，研究参与者的中位基线Lp(a)为260nmol/L。在最后的结果上，经安慰剂调整后，10mg、75mg和225mg剂量组相对于基线的变化分别为-70.5%至-68.5%、-97.4%至-96.1%和-101.1%。

除此之外，还有一条比较有意思的管线是诺华的ASO——Pelacarsen，它也是靶向lp(a)的。Pelacarsen 以剂量依赖性方式显著降低Lp(a)，每4周服用20毫克、每4周服用40 毫克、每2周服用20毫克、每4周服用60 毫克和每周服用20毫克时平均降低百分比分别为35%、56%、58%、72% 和 80%，而安慰剂组仅为6%。

但是ASO众所周知给药方面没有siRNA便捷，例如Pelacarsen需要每月进行一次注射，而lepodisiran每半年给一次药即可。

此外其他在研管线如图所示。

04国内方面

国内方面首先惊艳众人的是两笔BD。

阿斯利康与石药在2024年10月，就石药开发的Lp(a)小分子抑制剂——YS2302018达成协议，石药将获得1亿美元预付款，19.2亿美元里程碑付款，以及一定比例的销售分成。这在当时只是个临床前分子，能达到如此不扉的价格，令人惊叹。

而令人惊叹的是该靶点不仅完成这一次BD。2025年3月25日，恒瑞医药宣布将HRS-5346这一口服小分子lp(a)蛋白抑制剂在大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利授权给默沙东。交易金额高达19.7亿美元，其中恒瑞医药将收取的首付款达到2亿美元，里程碑付款达到17.7亿美元，此外还有销售方面的分成。

这个靶点或许有一种潜力：成为下一个稍微削弱版的GLP-1分子，如果是这样，那么该药的想象力将会冲破天花板。而国内的药企有该靶点管线的，或许市场赋予更多BD层面的预期。

比较典型的是京新药业，小分子多价抑制剂JX2201，于2025年3月完成首例患者入组，研发进展处于全球第三，目前已完成I期单剂量给药和多剂量爬坡，安全性良好，非头对头比较小，有效性强于礼来的小分子，正筹备今年内启动II期临床。

结语：lp(a)或许会成为革命性的降脂靶点，而目前中国药企已经抢占了先机，完成了两笔价值量不错的BD，现在就等礼来的临床里程碑催化，为京新药业等国内Follow的研发商打开更多BD的局面。